第七节 结核病（1 / 2）

一、概述

结核病（tuberculosis）是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病。小儿感染结核后全身各器官均可受累，常见的结核病类型有：原发性肺结核、粟粒性肺结核、结核性脑膜炎等，其中以原发性肺结核最多见。原发性肺结核是成人期继发性肺结核的根源，而粟粒性肺结核、结核性脑膜炎是结核病的严重类型。自从卡介苗普遍接种及抗结核药物问世以来，结核感染大为好转，但仍为我国小儿常见病。20世纪80年代人类免疫缺陷病毒的流行和多药耐药性结核菌株的产生，已成为影响结核病防治效果的严重问题。

【病原菌】

1882年，koch（德国人）在结核病人痰中发现一种杆状细菌（被称作结核杆菌），该菌属分枝杆菌属，又称为结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis）。可分四型，即人型、牛型、鸟型和鼠型，对人致病的主要类型为人型和牛型。结核杆菌为革兰阳性菌，染色后能抵抗盐酸和乙醇脱色，故又称为抗酸杆菌。结核杆菌为需氧菌，对干燥、酸、碱、自然环境抵抗力强，阴凉环境，干燥痰中结核菌可长时间存活（6～8个月），并具毒力。但在液体中加热至62～63c约15分钟或煮沸1分钟、紫外线照射和日晒下数小时即可被杀死，一般化学消毒剂如：75%乙醇作用数分钟、5%苯酚和2%甲酚皂溶液处理2～14小时可被杀死。

【流行病学】

1.传染源 活动性肺结核病人，尤其是痰菌阳性者，是本病主要传染源。

2.传播途径 呼吸道飞沫为主要传播途径，结核杆菌亦可通过消化道摄入而感染，或者通过皮肤伤口引起感染。

3.易感人群 未接种卡介苗（bcg）或未自然感染结核杆菌者均易感，小儿为主要易感人群。人群营养状况差、居住条件差、社会经济水平落后的地区常常是结核病高发区。感染结核杆菌后机体可获得免疫力，90%可终生不发病。感染后是否发病主要取决于：1结核菌的数量和毒力；2机体抵抗力的强弱：免疫功能受抑制者（尤其是患麻疹、百日咳等传染病时，以及罹患白血病、淋巴瘤或艾滋病等时）和接受免疫抑制剂治疗者好发结核病；3遗传因素：与本病的发生有一定关系。

【发病机制】

1.结核杆菌为细胞内寄生菌，其致病性由细菌在宿主体内繁殖与机体反应性之间相互作用引起。结核杆菌通过呼吸道初次进入易感者肺内，被肺泡吞噬细胞吞噬和消化，同时结核杆菌的抗原成分使t淋巴细胞致敏。如吞噬细胞内的结核杆菌及时被非特异性防御机制清除或杀灭，感染者则无任何表现。若细菌在肺泡吞噬细胞存活并繁殖，即会扩散至邻近非活化的肺泡吞噬细胞，并在感染者肺内形成早期感染灶。

2.当致敏的t淋巴细胞再次与结核杆菌相遇时，这些致敏的t淋巴细胞可很快分裂、增殖，并释放出各种淋巴因子，使吞噬细胞移向结核杆菌，并聚集使结核杆菌限制在局部不致扩散。同时，还激活了吞噬细胞自身，使吞噬细胞体积增大，伪足形成活跃，溶酶体含量增加，细胞内ph值下降，有助于将吞入的细菌更易被水解、消化和杀灭；即形成t细胞介导的细胞免疫（cmi）和迟发型变态反应（dth，即4型变态反应）。

3.结核病的迟发型变态反应和免疫反应是同一细胞免疫过程的两种不同表现。一般情况下，小儿初次感染结核分枝杆菌至产生dth的时间为4～8周，同时获得一定的免疫力。轻度dth可以动员和活化免疫活性细胞，并能直接杀伤靶细胞，使感染有结核菌的宿主细胞死亡而达到杀菌功效。比较剧烈的dth则加剧炎症反应，造成组织溃烂、坏死液化和空洞形成，已被吞噬的结核菌释放至细胞外，进行增殖，并经淋巴管、血液循环或支气管引起播散，使病情进展、恶化。

【病理改变】

1.结核病基本病理变化 包括渗出、增殖和干酪样坏死。上述三种病变可同时存在于一个结核病人体内，以一种病变为主。病变性质会随疾病进展情况和治疗而发生变化。

（1）渗出性病变 结核杆菌侵入肺泡后，局部表现为充血、水肿与中性粒细胞浸润，随后吞噬细胞浸润并吞噬、杀灭结核菌。一般见于结核炎症的早期或病灶恶化时，也可见于浆膜结核。

（2）增殖性病变 当吞噬细胞吞噬并消化结核菌后，结核菌的磷脂成分使吞噬细胞形态改变转化为类上皮细胞和朗汉斯巨细胞，病灶外围常有较多的淋巴细胞，形成典型的结核结节，为结核病的特征性病变。此类病变多发生在菌量较少、感染者细胞介导免疫占优势时。结核结节中不易找到结核菌。

（3）干酪样坏死 若感染者抵抗力降低、侵入的菌量过多、毒力强或变态反应强烈，结核菌不断繁殖，导致细胞变性、坏死，坏死细胞释放蛋白溶解酶，使组织发生凝固性坏死，呈黄灰色，质松脆，形似干酪，即为干酪样坏死。

2.结核病变的转归

（1）初次感染结核杆菌 在肺部首先形成渗出性病灶，可直接扩展至胸膜引起结核性胸膜炎。结核杆菌被细胞吞噬，经淋巴引流至肺门淋巴结，少量结核杆菌可进入血液循环播散至全身，但可无临床症状。若坏死病灶侵蚀血管，结核杆菌可通过血液循环，引起全身粟粒型结核（如肺、脑、骨、肾、生殖器官等）。肺内结核杆菌可沿支气管播散，在肺的其他部位形成新的结核病灶。若大量结核杆菌进入胃肠道，可引起肠结核、腹膜结核等。

（2）干酪样坏死灶中结核杆菌 大量繁殖时，中性粒细胞、吞噬细胞浸润引起病灶液化。液化部分由支气管排出后形成空洞，亦或引起肺内播散。遗留的干酪样坏死物部分可被吸收。当感染者免疫力增强及接受抗结核药物治疗，病灶逐渐愈合。渗出性病灶通过单核-吞噬细胞系统的吞噬作用而吸收消散，可不留瘢痕。若干酪样坏死或增生性病灶微小，可经治疗后缩小、吸收，仅留下纤维瘢痕。病灶在愈合时常伴有纤维组织增生，形成条索状瘢痕。干酪样病灶最终可钙化而愈合。

（3）病变转归 与结核病人全身免疫功能及肺局部免疫力有关。免疫力强时，表现为纤维化；免疫力低下时，空洞形成。

【诊断】

本病诊断包括发现病灶，判断病灶性质、范围、是否具有活动性和是否排菌。

1.病史 1结核病接触史：年龄愈小，意义愈大，应特别注意开放性结核病接触史，对诊断有重要意义；2结核中毒症状：有无长期低热、轻咳、盗汗、乏力、食欲减退、消瘦等；3结核过敏表现：如结节性红斑、疱疹性结膜炎等；4急性传染病史：特别是麻疹、百日咳等可使机体免疫功能暂时降低，致使体内隐伏的结核病灶活动、恶化，或成为感染结核病的诱因；5接种史：仔细询问接种时间、次数、接种是否成功，应仔细检查患儿有无卡介苗接种后瘢痕。

2.结核菌素试验 是判断结核感染的早期特异性诊断方法。小儿感染结核杆菌后4～8周，该反应呈阳性反应。

（1）方法 于左前臂掌侧面中下1/3交界处皮内注射1:2000稀释液0.1ml（含5个结核菌素单位）的纯蛋白衍化物（purified protein derivative, ppd）使之形成直径为6～10mm的皮丘，注射后48～72小时观察结果。对有结核接触史、结核过敏现象（疱疹性结膜炎、结节性红斑）等，宜从含1个结核菌素单位稀释液开始皮试，避免局部或病灶的强烈反应。

（2）结果判定 测定局部硬结的直径（皮肤红斑不应加以测量），取纵、横两者的平均直径来判断其反应强度。硬结平均直径不足5mm为阴性，≥5mm为阳性（+）；10～19mm为中度阳性（++），≥20mm为强阳性（+++），局部除硬结外，还有水疱、破溃、淋巴管炎及双圈反应等为极强阳性反应（++++）。

（3）临床意义

1）阳性反应：1接种卡介苗4～8周后，通常为（+），硬结持续时间2～3日；2年长儿无明显临床症状，ppd（+），提示既往感染（不一定有活动病灶）；3婴幼儿（尤其是未接种卡介苗者），ppd（+），提示体内有新病灶，年龄越小，提示体内有活动性病灶的可能性越大；4ppd（++）或（++）以上，提示体内有活动性结核病灶；5ppd由阴性转为阳性，或硬结直径比原来增大6mm以上，提示有新近感染。

2）阴性反应：1未感染结核杆菌，需接种卡介苗；2结核变态反应前期（初次感染结核杆菌4～8周内）；3假阴性：由于患儿营养不良、免疫功能低下或受抑制（如重症结核、急性传染病或使用免疫抑制剂期间）、患原发或继发性免疫缺陷病等所致；4技术误差或ppd试剂过期。

3.外周血象 急性期白细胞总数增高（10～20）x109/l，伴有中性粒细胞增高（核左移，可见中毒颗粒），淋巴细胞减少和单核细胞增多。好转时，白细胞恢复正常，淋巴细胞增加，嗜酸性粒细胞增高。

4.结核杆菌检查 从痰液，清晨空腹胃液、脑脊液和浆膜腔积液中找到或培养出结核杆菌是病原学确诊的依据。

5.免疫学及分子生物学诊断 1采用elisa法检测患儿血清、脑脊液和浆膜腔积液中的结核杆菌抗体；2采用核酸杂交、聚合酶链反应（pcr）检测结核杆菌核酸片段，方便快捷，有辅助诊断价值。

6.红细胞沉降率 大多数红细胞沉降率加速，一定程度上反应结核病的活动性。

7.影像学检查 1x线检查：摄正侧位胸片，有助于检出结核病灶的部位、范围、性质、类型和疾病活动、进展情况；治疗后复查有助于观察治疗效果，有助于鉴别结核与肺部其他病原体引起的感染；2计算机断层扫描（ct）或磁共振（mri）：ct或mri有助于发现隐匿结核病灶，对肺结核的诊断与鉴别诊断有意义，对肺外结核亦有辅助诊断价值。

8.纤维支气管镜检查 直接观察病变情况，并可行**组织检查，并可见支气管灌洗液作病原学检查（如结核培养等）。

9.周围淋巴结穿刺液涂片检查 可发现结核特异性病变（如结核结节、干酪样坏死），有助于结核病的诊断与鉴别诊断。

10.肺穿刺或胸腔镜取肺**组织检查 病理学和病原学检查，有助于疑难病例的诊断。

【治疗】

1.一般治疗 营养支持，选用易消化、富含蛋白质和维生素的食物；结核中毒症状明显及衰弱者应卧床休息；选择阳光充足、空气流通的居住地；避免传染麻疹、百日咳等疾病。

2.抗结核药物 1治疗目的：杀灭病灶中的结核菌，防止血行播散；2治疗原则：早期治疗、足够剂量、联合用药、规律用药、全程治疗、分段治疗。

（1）目前常用的抗结核药物可分为两类

1）杀菌药物：1全杀菌药为异烟肼（isoniazid, inh）和利福平（rifampin, rfp）。对细胞内外处于生长繁殖期的细菌及干酪病灶内代谢缓慢的细菌均有杀灭作用，且在酸性和碱性环境中均能发挥作用；inh在小儿体内为快代谢型，因此小婴儿的用量15～20mg/（kg·d）比小儿用量大10～15mg/（kg·d）。2半杀菌药为链霉素（streptomycin, **）和吡嗪酰胺（pyrazinamide, pza）。**能杀灭在碱性环境中生长、分裂、繁殖活跃的细胞外的结核菌，能渗入胸膜腔和腹膜腔，有杀菌效果，**也能渗入脑脊液，但不能达到有效杀菌浓度；pza能杀灭在酸性环境中细胞内结核菌及干酪病灶内代谢缓慢的结核菌，可全身广泛分布，也容易渗入脑脊液。

2）抑菌药物：乙胺丁醇（ethambutol, emb）和乙硫异烟胺（ethionamide, eth）与其他抗结核药物合用，延缓耐药菌株的产生。

（2）针对耐药菌株的几种新型抗结核药

1）老药的复合剂型：如rifamate（内含inh 150mg和rfp 300mg）；rifater（内含inh, rfp和pza）等。

2）老药的衍生物：利福喷丁（rifapentine）是一种长效利福霉素的衍生物，对利福霉素以外的耐药结核分枝杆菌有较强的杀菌作用。

3）新的化学制剂：力排肺疾（dipasic）是一种独立合成的新抗结核药，是耐受性较好的inh类制品，可延迟inh的抗药性。

3.抗结核药 抗结核药的使用可参见表7-2。

表7-2 小儿抗结核药物

药物|剂量|给药途径|主要不良反应

异烟肼（inh，h）|10～20mg/（kg·d），≤300mg/d|口服（清晨顿服），肌内注射或静脉滴注，每日1次|肝毒性，末梢神经炎，过敏，皮疹和发热

利福平（rfp，r）|10～15mg/（kg·d），≤450mg/d|口服（清晨顿服），每日1次|肝毒性、恶心、呕吐和流感样症状

链霉素（**，s）|20～30mg/（kg·d），≤750mg/d|肌内注射，每日1次8脑神经损害、肾毒性、过敏、皮疹和发热

吡嗪酰胺（pza，p）|20～30mg/（kg·d），≤750mg/d|分2～3次口服肝毒性，高尿酸血症，关节痛，过敏和发热

乙胺丁醇（emb，e）|15～25mg/（kg·d）|分2次口服|皮疹，球后视神经炎

乙硫异烟胺（eth）|10～15mg/（kg·d）|分3次口服（>12岁小儿服用）|胃肠道反应，肝毒性，末梢神经炎，过敏，皮疹和发热

4.化疗方案

（1）标准疗法 一般用于无明显自觉症状的原发性肺结核。每日服用inh、rfp和（或）emb，疗程9～12个月。

（2）两阶段疗法 用于活动性原发性肺结核、急性粟粒性结核病及结核性脑膜炎。1强化治疗阶段：联用3～4种杀菌药物。目的在于迅速杀灭敏感菌及生长繁殖活跃的细菌与代谢低下的细菌，防止或减少耐药菌株的产生，为化疗的关键阶段。在长程化疗时，此阶段一般需3～4个月。短程疗法时一般为2个月。2巩固治疗阶段：联用2种抗结核药物，目的在于杀灭持续存在的细菌以巩固疗效，防止复发，在长程疗法时，此阶段可长达12～18个月；短程疗法时，一般为4个月。

（3）短程疗法 为结核病现代疗法的重大进展，直接监督下服药与短程化疗是who治愈结核病人的重要策略。短程化疗的作用机制是快速杀灭机体内处于不同繁殖速度的细胞内、细胞外结核菌，使痰菌早期转阴并持久阴性，且病变吸收消散快，远期复发少。可选用以下三种6个月短程化疗方案：12hrz/4hr（数字为月数，以下同）；22shrz/4hr；32ehrz/4hr。若无pza则将疗程延长至9个月。

【预防】

1.控制传染源，切断传播途径 小儿结核病主要传染源为结核杆菌涂片阳性者，早期发现、隔离和治疗该类病人是预防小儿结核病的关键。

2.接种卡介苗 是预防小儿结核病的有效措施。我国计划免疫要求所有符合接种条件的新生儿均需接种卡介苗。但以下小儿禁忌接种卡介苗：1急性传染病恢复期；2先天性胸腺发育不全或严重联合免疫缺陷病者；3接种注射部位有湿疹或患全身性皮肤病者；4结核菌素试验阳性者。

3.预防性化疗

（1）目的 预防小儿活动性肺结核；预防肺外结核病发生；预防青春期结核病复发。

（2）适应证 1与开放性肺结核病人密切接触者；23岁以下婴幼儿为接种卡介苗且结核菌素试验阳性者；3结核菌素试验新近由阴性转为阳性者；4结核菌素试验阳性，伴有结核中毒症状者；5结核菌素试验阳性，新近患麻疹或百日咳等传染病者；6结核菌素试验阳性小儿需较长期使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂者。

（3）方案 inh10mg/（kg·d），≤300mg/d，疗程6～9个月；或inh+rfp，剂量均为10mg/（kg·d），≤300mg/d，疗程3个月。

二、原发型肺结核

原发型肺结核（primary pulmonary tuberculosis）是结核杆菌初次侵入肺部后发生的原发感染，是小儿肺结核的主要类型。原发性肺结核包括原发综合征（primary complex）和支气管淋巴结结核（tuber-culosis of bronchial lymphnodes）。二者是同一疾病发展过程中的两种表现，主要是x线平片的征象不同。

【病理改变与转归】

1.病理改变

（1）基本病理改变 1渗出性病变以炎症细胞、单核细胞及纤维蛋白的渗出为主。2增殖性病变以结核结节及结核性肉芽肿为主（主要由朗汉斯巨细胞、类上皮细胞、淋巴细胞组成），它是结核性炎症的特征性改变。3坏死性病变表现为干酪样坏死，常出现于渗出性病变中。

（2）原发综合征 1典型原发综合征：由肺内原发病灶、支气管淋巴结结核、二者之间的淋巴管炎三部分组成；肺内原发病灶中的结核杆菌沿淋巴管到达同侧的肺门淋巴结，引起淋巴管炎和肺门淋巴结结核；原发灶多位于肺上叶底部和下叶的上部，靠近胸膜的位置，以右肺多见。数量一般为1个，少数有2个及2个以上。2不典型原发综合征：由于淋巴管炎很细小，呈线条状阴影，一般x线摄片观察不到，因此原发综合征可只表现为原发病灶和支气管淋巴结结核。

（3）支气管淋巴结结核 因肺内原发病灶吸收和消散较快，而增大的支气管淋巴结结核仍然存在，亦可继续发展，因此临床检查时x线摄片只能见到支气管淋巴结结核的征象，而无肺内原发病灶，此时称为支气管淋巴结结核。由于双侧肺门淋巴结之间有淋巴管相通，感染亦可波及到对侧肺门淋巴结，甚至扩展到纵隔淋巴结。

2.原发型肺结核的病理转归 原发性肺结核的转归有三种形式：吸收好转、进展及恶化。主要取决于感染的结核杆菌的数量多少、是否为耐药菌株、机体的免疫力以及治疗是否及时恰当等因素。

（1）吸收好转 患儿免疫力强、治疗及时恰当、感染的结核杆菌为非耐药菌，则大多数原发性肺结核的病灶都能在治疗后3～6个月开始吸收，1年后完全吸收，或形成硬结及钙化。其中硬结中有结核杆菌潜伏，可能成为继发性肺结核的根源。此种转归最常见。

（2）进展 若患儿的免疫力差、治疗不及时恰当、感染的结核杆菌量大，以及感染的结核杆菌为耐药菌，则病变可进一步进展。

1）肺内原发病灶扩大，中心坏死，形成空洞。

2）支气管淋巴结内的结核杆菌浸润周围的肺组织，形成支气管淋巴结周围炎，进一步病变可穿破支气管壁，形成淋巴结支气管瘘，导致支气管内膜结核，如果发生支气管播散，则导致干酪性肺炎、肺节段性病变。

3）支气管淋巴结增大压迫支气管，引起阻塞性肺气肿或肺不张。

4）肺内原发病灶扩大，侵犯胸膜或者发生超过敏反应，引起结核性胸膜炎。